La stratégie développée par les équipes de recherche et développement d’I-Stem vise à identifier des thérapies innovantes applicables aux maladies rares d’origine génétique en s’appuyant sur l’exploration des potentiels offerts par les cellules souches pluripotentes humaines.
Les cellules souches pluripotentes humaines proviennent aujourd’hui de deux sources, l’une physiologique, les cellules souches embryonnaires « ES », issues de l’embryon, et l’autre expérimentale, cellules « iPS » induites à la pluripotence par reprogrammation génétique de cellules somatiques. Ces cellules possèdent deux grandes propriétés, l’auto-renouvellement illimitée qui permet de produire en laboratoire n’importe quel nombre souhaité de cellules au stade indifférencié, et la pluripotence qui donne accès, à partir de ces cellules indifférenciées, à tous les types cellulaires de l’organisme humain. La maîtrise de ces deux propriétés cardinales a constitué l’essentiel du travail réalisé par des centaines d’équipes de recherche dans le monde durant les dix ans qui ont suivi l’émergence des cellules ES humaines en 1998. L’exploitation de ces propriétés maîtrisées pour le traitement de maladies génétiques est l’objectif d’I-Stem.
Les stratégies thérapeutiques développées par les équipes d’I-Stem sont des stratégies de rupture par rapport à tout ce qui a été fait jusqu’à présent. Elles s’intègrent toutefois dans deux grands domaines de recherche thérapeutique explorés, avec d’autres stratégies, par de nombreux autres acteurs académiques et industriels, celui de la thérapie cellulaire et celui de la découverte de médicaments.
La thérapie cellulaire, telle qu’elle est envisagée par les équipes d’I-Stem, repose tout d’abord sur l’identification de protocoles expérimentaux qui permettent de guider spécifiquement la différenciation des cellules pluripotentes vers un destin cellulaire, celui qui présente un intérêt pour le remplacement de la population cellulaire défaillante chez le patient (des cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien pour des rétinopathies pigmentaires, des kératinocytes pour des lésions cutanées, etc.). A partir de quelques dizaines de cellules ES, la nature guide normalement la différenciation vers plusieurs centaines de destins cellulaires différents au cours du développement embryonnaire et fœtal grâce à divers signaux, notamment des protéines (cytokines). En même temps, les cellules prolifèrent pour construire l’organisme, changeant progressivement de caractéristiques pour atteindre finalement celles des cellules matures de l’organe auquel elles appartiennent. Les cellules iPS, reprogrammées à partir de cellules adultes pour retrouver les propriétés cardinales des cellules ES, présentent les mêmes caractéristiques. Les équipes d’I-Stem utilisent les données issues de la recherche fondamentale sur les mécanismes du développement pour construire des protocoles qui copient, au mieux, les phénomènes naturels et leur chronologie qui doit également être respectée. Plusieurs dizaines de protocoles existent d’ores et déjà, permettant d’atteindre des destins cellulaires très précis. Une fois ce travail réalisé, une deuxième étape s’engage, dans laquelle les chercheurs d’I-Stem, en collaboration avec les spécialistes des modèles animaux des maladies visées par la thérapeutique, explorent les effets d’une transplantation expérimentale des cellules ainsi obtenues en laboratoire. La capacité des greffons à se développer et à s’intégrer dans le tissu hôte est étudiée, de façon générale, chez le rongeur. L’efficacité fonctionnelle du greffon, sa capacité à régénérer les activités perdues de l’organe, fait ensuite l’objet d’études chez des modèles plus proches de l’homme. Enfin, une fois toutes ces études réalisées de façon satisfaisante, les équipes d’I-Stem s’associent avec les équipes de chercheurs cliniciens appropriées pour réaliser le transfert des protocoles expérimentaux jusqu’aux malades, dans le cadre d’une recherche dite « translationnelle » dont l’aboutissement est la réalisation d’essais cliniques. La mise à disposition des traitements est, à terme, l’objectif recherché. Un premier essai clinique qui débutera en 2019, STREAM, visera le traitement de rétinites pigmentaires. Un second essai, PACE, débutera lui un an plus tard pour traiter des complications ulcéreuses cutanées associées à la drépanocytose.
La stratégie de découverte de médicaments susceptibles de corriger des défauts associés à des maladies génétiques telle qu’elle est poursuivie à I-Stem s’appuie sur l’accès que les cellules souches pluripotentes offrent aux mécanismes moléculaires impliqués dans ces pathologies. Grâce à des campagnes de collecte chez des individus porteurs de défauts génétiques responsables de maladies, embryons écartés au cours d’un diagnostic pré-implantatoire ou personnes malades, les équipes d’I-Stem ont virtuellement accès à des cellules pour n’importe laquelle des maladies génétiques répertoriées. La première étape de ces programmes est alors l’identification d’anomalies moléculaires qui résultent de la présence de la mutation en plus de l’atteinte de la protéine codée par le gène muté lui-même. Cela peut se présenter sous des aspects très divers, protéines mal localisées dans la cellule, exprimées trop ou trop peu, défauts fonctionnels des cellules, mort prématurée lorsqu’elles sont mises en prolifération, etc. Une fois ces anomalies caractérisées, la seconde étape est engagée, durant laquelle des composés chimiques dont la formule permet d’envisager l’administration à l’homme sont appliqués un par un sur les cellules, à la recherche d’une action correctrice. De façon à optimiser cette recherche, il faut tester des milliers, voire des dizaines de milliers de composés différents. Cela exige l’intervention de technologies robotiques sophistiquées, pour produire les quantités de cellules nécessaires d’une part, pour pratiquer les tests médicamenteux dans des conditions permettant d’identifier le composé efficace au millier de milliers d’autres, d’autre part. L’équipe des plateformes technologiques d’I-Stem se consacre au développement et à la mise en œuvre des grands équipements robotiques de bioproduction et de criblage de médicaments à haut et à moyen débits. Une fois des composés potentiellement thérapeutiques identifiés, s’ouvre une phase de développement qui nécessite des approches chimiques, biologiques, toxicologiques et réglementaires diverses, pour laquelle I-Stem collabore systématiquement avec des équipes extérieures spécialisées dans les pathologies concernées. Une fois ce développement abouti, le produit entre dans les phases successives des essais cliniques, en vue d’une mise à disposition des patients. De nombreux candidats médicaments ont été identifiés, parmi lesquels la Metformine a déjà été repositionnée avec succès chez des patients atteints de myotonie dystrophique (de Steinert), et le Lithium est en phase d’essai clinique chez des patients atteints du syndrome de Phelan McDermid.
