Maladies neurodégénératives

 

Propagation of α-Synuclein Strains within Human Reconstructed Neuronal Network

Gribaudo et al. Stem Cell Reports 2019

 

 

Equipe : (dernière mise à jour Juillet 2019)

Anselme L. Perrier : Directeur de recherche DR2 (Inserm U861, Responsable d’équipe)

Morgane Louessard: Post-doc (Inserm)

Patricia Lino: Igenieur d’étude (Inserm)

Juliette DUCHESNE DE LAMOTTE : PhD Student UEVE (Inserm CIFRE IPSEN)

D32

 

Les travaux de l’équipe sont centrés sur l’utilisation de cellules souches pluripotentes humaines (embryonnaires « hESC » ou induites « iPSC »), normales ou mutantes. L’objectif de l’équipe est de contribuer à mieux comprendre et traiter des maladies neurodégénératives d’origine génétique. Depuis sa création, l’équipe se focalise sur la maladie de Huntington dont le défaut génétique entraîne la destruction de neurones en particulier ceux du striatum. Cette maladie se caractérise par une désorganisation de certaines fonctions supérieures contrôlées par le cerveau, principalement la motricité, la cognition et certaines émotions.

Les projets de l’équipe, dédiés actuellement à cette maladie, s’articulent autour de deux grands axes :

  • la thérapie cellulaire, par l’utilisation «sécurisée», de progénies de cellules hES normales, comme substrat de thérapie cellulaire chez l’animal puis l’homme. Un premier protocole de différenciation neurale de cellules hESC a déjà été développé, permettant de produire des progéniteurs et des neurones striataux qui ont pu être greffés dans des modèles rongeur et primate de la maladie (collaboration avec CEA-Mircen Dr P Hantraye et Aron-Badin)
  • la modélisation pathologique, avec le développement et l’utilisation de progénies de cellules hES et iPS porteuses de la mutation causale de la maladie de Huntington, comme modèle cellulaire de cette pathologie. L’équipe recherche s’intéresse aux aspects « cellule-autonome » comme « non-cellule autonome » des dysfonctions liées à la présence de la mutation Huntington dans des dérivées neuro-gliaux pertinents. D
  • La recherche de médicaments, avec en particulier l’identification de composés chimiques neuroprotecteurs pour les neurones humains porteurs de la mutation Huntington en collaboration avec l’équipe HTS d’I-Stem.

Liste de publications (cliquer ici) 

Collaborations:

MIRCEN – CEA (Fontenay-aux-Roses) – CEA CNRS UMR9199

Dr. Philippe Hantraye & Dr. Romina ARON-BADIN (FP7-Repair-HD)

Dr. Ronald Melki

Dr. Emmanuel Brouillet

Dr Gilles Bonvento

CNRS UMR7102, UPMC Paris

Dr. Jean-Michel Peyrin (ERANet Neuron Microdeg)

 

CHUV, LABORATOIRE DES NEUROTHÉRAPIES CELLULAIRES ET MOLÉCULAIRES, Lausanne, (Swiss)

Dr. Nicole Deglon

 

Cardiff University, School of Biosciences

Anne Rosser et Meng Li (FP7-Repair-HD)

 

Brain Repair and Imaging in Neural Systems, Lund University, Sweden

Dr. Deniz Kirk

 

Latest publication:

Propagation of α-Synuclein Strains within Human Reconstructed Neuronal Network

Simona Gribaudo,Philippe Tixador, Luc Bousset, Alexis Fenyi, Patricia Lino, Ronald Melki,
Jean-Michel Peyrin, Anselme L. Perrier

Highlights

  • Different α-Syn strains propagate within WT human iPSC-derived cortical neuronal networks
  • α-Syn strains differentially seed endogenous WT α-Syn forming LB/LN-like structures
  • Phospho-α-Syn endogenous aggregates resist degradation and accumulate in cytoplasm
  • Accumulation of phospho-α-Syn induces early neuronal dysfunctions

Summary

Reappraisal of neuropathological studies suggests that pathological hallmarks of Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease (PD) spread progressively along predictable neuronal pathways in the human brain through unknown mechanisms. Although there is much evidence supporting the prion-like propagation and amplification of α-synuclein (α-Syn) in vitro and in rodent models, whether this scenario occurs in the human brain remains to be substantiated. Here we reconstructed in microfluidic devices corticocortical neuronal networks using human induced pluripotent stem cells derived from a healthy donor. We provide unique experimental evidence that different strains of human α-Syn disseminate in “wild-type” human neuronal networks in a prion-like manner. We show that two distinct α-Syn strains we named fibrils and ribbons are transported, traffic between neurons, and trigger to different extents, in a dose- and structure-dependent manner, the progressive accumulation of PD-like pathological hallmarks. We further demonstrate that seeded aggregation of endogenous soluble α-Syn affects synaptic integrity and mitochondria morphology.
Lien:
https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(18)30526-5