L’édition de gènes par la technologie CRISPR dans des cellules souches pluripotentes, révèle la fonction des protéines MBNL au cours de la Myogenèse humaine in vitro.

L’épissage alternatif est apparu comme un mécanisme fondamental pour le contrôle spatio-temporel du développement. Une meilleure compréhension de la façon dont ce mécanisme est régulé a le potentiel non seulement d’élucider les principes biologiques fondamentaux, mais aussi de déchiffrer les mécanismes pathologiques impliqués dans les maladies où les réseaux d’épissage normaux sont dérégulés.

Dans cet article, réalisé par le récent docteur Antoine Mérien, en équipe avec d’autres membres d’IStem et collaborateurs,  les auteurs ont tiré parti de cellules souches pluripotentes humaines pour déchiffrer, au cours de la myogenèse humaine, le rôle des protéines MBNL. Il s’afit d’une famille de régulateurs d’épissage spécifiques des tissus dont la perte de fonction est associée à la dystrophie myotonique de type 1 (DM1), une maladie neuromusculaire héréditaire.

Grâce à la technologie CRISPR/Cas9, ils ont généré des cellules souches pluripotentes induites par l’homme (hiPSCs) appauvries en protéines MBNL et évalué les conséquences de leurs pertes sur la génération de cellules musculaires squelettiques. Leurs résultats suggèrent que les protéines MBNL sont requises pour la maturation myogénique tardive. De plus, la perte de MBNL1 et MBNL2 a récapitulé les principales caractéristiques de la DM1 observées dans les cellules musculaires squelettiques dérivées de hiPSC. Des analyses transcriptomiques comparatives ont également révélé les processus liés au muscle régulés par ces protéines qui sont souvent dérégulés dans la DM1. Ensemble, cette étude révèle l’exigence temporelle des protéines MBNL dans la myogenèse humaine et devrait faciliter l’identification de nouvelles stratégies thérapeutiques capables de faire face à la perte de fonction de ces protéines MBNL.

 

 

Auteurs :

Antoine Mérien, Julie Tahraoui-Bories, Michel Cailleret, Jean-Baptiste Dupont, Céline Leteur, Jérôme Polentes, Alexandre Carteron, Hélène Polvèche, Jean-Paul Concordet, Christian Pinset, Margot Jarrige, Denis Furling et Cécile Martinat

 

DOI (lien) : https://doi.org/10.1093/hmg/ddab218