AAV2/9-mediated silencing of PMP22 prevents the development of pathological features in a rat model of Charcot-Marie-Tooth disease 1 A

La maladie de Charcot-Marie-Tooth 1 A (CMT1A) résulte d’une duplication du gène PMP22 dans les cellules de Schwann et d’un déficit de myélinisation des nerfs périphériques. Les patients atteints de CMT1A présentent une réduction de la vitesse de conduction nerveuse, une fonte musculaire, des déformations des mains et des pieds et une marche avec pied tombant.

Les auteurs de cette publication, menée par Nicolas Tricaud, récent membre de IStem et de l’équipe « Maladie des fibres Myélinisées », étudient l’innocuité et l’efficacité du vecteur viral adéno-associé recombinant de sérotype 9 (AAV2/9) exprimant la GFP (Green Fluorscence Protein) et des shRNA ciblant l’ARNm de Pmp22 dans des modèles animaux de la maladie de Charcot-Marie-Tooth 1 A. L’administration intra-nerveuse d’AAV2/9 dans le nerf sciatique a permis une large expression du transgène dans les cellules de Schwann myélinisées résidentes chez la souris, le rat et les primates non humains. Un traitement bilatéral a permis de restaurer des niveaux d’expression de PMP22 comparables aux conditions de type sauvage, entraînant une myélinisation accrue et la prévention des déficiences motrices et sensorielles sur une période de douze mois dans un modèle de rat de CMT1A. Ils ont observé une transduction hors cible et une réponse immunitaire limitées en utilisant la voie d’administration intra-nerveuse. Une combinaison de biomarqueurs cutanés humains précédemment caractérisés est capable de distinguer les animaux traités des animaux non traités, ce qui indique leur utilisation potentielle dans le cadre des mesures de résultats.

 

Auteurs :
Benoit Gautier, Helene Hajjar,Sylvia Soares, Jade Berthelot, Marie Deck, Scarlette Abbou, Graham Campbell, Maria Ceprian, Sergio Gonzalez, Claire-Maëlle Fovet, Vlad Schütza, Antoine Jouvenel, Cyril Rivat, Michel Zerah, Virginie François, Caroline Le Guiner, Patrick Aubourg, Robert Fledrich and Nicolas Tricaud.

DOI (lien) : 10.1038/s41467-021-22593-3