Réseaux européens

Programmes soutenus par la commission européenne

Plusieurs équipes d’I-Stem sont impliquées dans des programmes soutenus par la commission européenne dans le cadre du 6ème programme-cadre, dont un coordonné par Marc Peschanski (STEM-HD). Plusieurs demandes sont en cours dans le cadre des premiers appels à projets du 7ème programme-cadre:

 

SCR&TOX

« Stem Cells for Relevant Efficient Extended and Normalized Toxicology »

Coordinateur : Marc Peschanski

Résumé du programme (en anglais):

The need for a profound shift in the way toxicology testing is carried out for chemicals in the pharmaceutical and cosmetic industry is clearly acknowledged by all, in the industry and academia as well as in institutional bodies. Change is inevitable because the current system is not based on fundamentally sound science, but rather on descriptive data from high dose animal tests. The extrapolations —across species, from high test doses to low exposures, and from descriptive endpoints in animals to their possible human correlates— are handicapped by the lack of underlying mechanistic information. Although this has been often instrumental in the past, it has also shown sometimes clearly unreliable. In addition, our current approach is too expensive and too slow,capable of only limited throughput (Kramer et el., 2007).

A number of expert reports and publications now call for re-orienting testing to the molecular level, highlighting the concept of “toxicity pathways” within human cells that would be triggered by a toxicant exposure at a low dose that by itself does not provoke major cell toxicity but induces changes in cell homeostasis to cope with the phenomenon (National Research Council of the US National Academies report, 2007; CIRM workshop report, 2008; Hartung, 2009). Repetition of exposure, or else increase in dosage may eventually lead to actual irreversible changes and severe consequences. Evaluation of toxicants calls, therefore, for new models to be created that will allow assessing toxicity pathway responses in vitro, that will deliver a more accurate profile of acute toxicity in humans and possibly also reveal more subtle chronic toxic contraindications. Implementation of this new strategy based upon in vitro tests requires the most relevant and reliable model systems, which should also be robust and scalable in order to be instrumental at an industrial scale.

This is at the core of the entire FP7 call for Alternative Testing, of which we address with the ScreenTox consortium the first line on “human-based target cells in vitro”. In response to the details of the call we have assembled a well-articulated group of partners with complementary expertise in order to evaluate the value of human pluripotent stem cell lines for elaborating assays of toxicity pathways that meet all challenges of the new strategy, from the most basic issues on mechanisms of differentiation up to the demonstration of normalized assays on industrial-scale platforms and validation. A particularly innovative aspect of our program is the emphasis on the full use and mastering of all the DIVERSITY and VERSATILITY offered by those cell lines, for analysis of multiple cell phenotypes (in 5 different organs of interest for toxicology), multiple conditions of exposure (single vs. repeated –low vs. high doses), multiple genotypes (offering a stochastic approach of human polymorphism in vitro) and multiple approaches (both in terms of analyses, in particular with “functional ‘omics”, and engineering to optimize and standardise) and most importantly newest cell biological approaches and molecular biological techniques will be undertaken for the successful cellular differentiation therapy leading to target cells relevant for assessing systemic repeated dose toxicity

The aim of the ScreenTox program, fully integrated with the other consortia selected for the entire call that will each bring expert bases for different aspects of the new strategy, is to PROVIDE biological and technological resources needed to assay toxicity pathways in vitro and to DEMONSTRATE on industrial platforms that these resources can be reliably and robustly implemented at the required scale.

The scientific objectives are:

    • To obtain the pluripotent stem cell lines required for the program both in terms of quality, i.e. ES and iPS from a sufficient number of donors, and quantity through implementation of scalable production technologies;
    • To design and implement optimal protocols for differentiation of pluripotent stem cells along 5 different lineages (liver, heart, CNS, epidermis and muscle), to fully terminally differentiated cells. For manufacturing and specific assay development reasons, some of the cell types, i.e. CNS, epidermis and muscle will be characterized in an additional stage, an intermediate precursor stage;
    • To design and implement engineering and production methods to optimize those differentiated cells specifically for toxicity pathways assays;
    • To identify and optimize, or otherwise develop and standardise technologies for exploring cell functions relevant to toxicity pathways assays;
    • To implement on the bench cell-based assays of toxicity pathways identified by the other consortia of the call using optimized and newly developed technologies;
    • To promote biological resources to scale, reliability and robustness for implementation on industrial HTS platforms;
    • To develop at least one stem cell-based assay of a toxicity pathway validated on the bench for implementation on industrial HTS platforms;
    • To demonstrate the value of at least one prototype of a stem cell-based toxicity pathway assay on industrial HTS platforms;
    • To enter at least one prototype of a stem cell-based assay of a toxicity pathway into normalization and validation;
    • To address the potential phenotypic diversity of cell lines and select a robust panel of cells for large scale preparation of test cultures that are suitable for high throughput screening.

Partenaires :

 

 

NEUROSTEMCELL

Résumé du programme (en anglais) :

NeuroStemcell is formed to create a world-leading consortium that can take stem cell based therapies for Parkinson´s disease (PD) and Huntington´s disease (HD) to the clinic. The consortium brings 13 together elite European research teams and 3 SMEs from 6 EU member countries representing the broad range of expertise necessary to reach this goal, including stem cell specialists, developmental neurobiologists, scientists and clinicians with expertise in animal models of PD and HD and in vivo imaging, with the goal to develop safe and validated cells and clinical grade reagents to be used in clinical trials and eventually also in drug discovery. The regulatory, ethical and societal issues associated with the use of stem cells for therapy will be carefully considered as science progresses from bench to bedside.

PD and HD are ideal candidate diseases for restorative stem cell-based therapies. In both diseases the pathology is slowly progressive and characterized by the preferential loss of one type of neuron, i.e., the mesencephalic dopamine (mesDA) neurons in PD and the GABAergic medium sized spiny neurons in HD. The cell replacement strategy aims at substituting the lost mesDA and GABA neurons, respectively, by implantation of new functional cells. Although other cell types are ultimately affected, experimental evidence obtained in rodent and primate models of PD and HD, as well as the experience gained from clinical trials using grafts of fetal mesDA and striatal GABAergic progenitors, indicate that effective restorative therapies may be possible to achieve by neural transplantation in these two diseases. Further development of this approach, however, will critically depend on the development of alternative sources of therapeutically effective cells derived from stem cells.

NeuroStemcell is focused on the identification and systematic comparison of progenitor cell lines with the most favourable characteristics for mesDA and striatal GABAergic neuronal differentiation, generated either directly from human embryonic stem (ES) cells, from Neural Stem (NS) cells derived from ES cells or fetal brain, from induced Pluripotent Stem (iPS) cells or from in vitro short-term expanded neural progenitors from ventral midbrain grown as neurospheres (VMN, Ventral Midbrain Neurospheres)4, and perform rigorous and systematic testing of the most prominent candidate cells in appropriate animals models. The consortium will engage in parallel into a number of educational activities and promote the development of resources for patient groups, regulators and lay public.

Partenaires :

 

 

Registre CSEh UE, humain européen registre de cellules souches embryonnaires

Coordinateur : Anna Veiga (Barcelone)

Résumé de la proposition :

La recherche avec les cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) est prometteuse pour le développement de thérapies pour les pathologies dégénératives. Les CSEh constituent un outil pour la découverte de médicaments et le développement de tests de toxicité  pour étudier le développement humain, la physiologie de maladies et le contrôle de gènes. Les lignées de CSEh proviennent actuellement d’un nombre croissant de laboratoires en Europe et dans le monde. Un registre détaillé des lignées cellulaires disponibles va promouvoir la validation et l’utilisation efficace de ces précieuses cellules pour la recherche et leur application. Des informations comparables sont nécessaires sur l’origine des lignées cellulaires, la méthodologie et les normes pour leur dérivation et les caractéristiques pour évaluer leur disponibilité pour la recherche et les thérapies futures. L’utilisation croissante des CSEh par la communauté scientifique exige un registre complet et de haute qualité. Le but du registre européen proposé sur les CSEh consiste à favoriser l’accès à toutes les lignées de CSEh dérivées en Europe et la transparence concernant leurs caractéristiques. Seules les lignées CSEh bien définies et suffisamment caractérisées selon les paramètres établis par le registre ont été répertoriées. Pour déterminer les décisions d’enregistrement, les caractéristiques des lignées cellulaires seront évaluées selon les normes scientifiques et de qualité. Les données telles que l’origine, la méthode de dérivation, ainsi que les différents paramètres utilisés pour la caractérisation seront enregistrées pour chaque lignée de CSEh dans le registre. Les coordonnées et les statuts juridiques seront également disponibles pour chaque lignée cellulaire. Chaque lignée cellulaire sera annotée avec des informations essentielles et utiles sur leurs caractéristiques et leurs applications. Le registre contribuera à l’harmonisation de l’utilisation de lignées cellulaires rapportées, la diffusion de normes et de bonnes pratiques en coopération avec d’autres registres internationaux. Il contribuera à la limitation du nombre d’embryons nécessaires pour la dérivation de nouvelles lignées cellulaires en favorisant l’accès aux lignées de CSEh existantes, l’échange d’informations sur ces cellules et la transparence envers le paysage législatif européen. L’enregistrement de la base de données et le site web faciliteront la cartographie des paysages de recherche et législatifs dans un design topographique en ligne. Le registre servira également de plateforme de communication et de consultation pour les chercheurs sur les CSEh, les groupes cliniques, les groupes de patients et au grand public. Un comité de pilotage de représentants nationaux des stocks et des tâches administratives sera formés Un représentant de chacun des pays où la recherche sur les CSEh est réalisée servira de contact national. Des informations à jour sur la situation dans chaque pays et les lignées cellulaires qui sont disponibles seront fournies par le comité de pilotage. Un conseil consultatif scientifique est constitué d’éminents scientifiques européens dans le domaine de la recherche sur les CSEh. Cette entité conseillera et assurera la qualité scientifique et technique du registre et servira  de contrôle du registre. La gestion opérationnelle sera coordonnée par une équipe technologique d’information basée à Berlin et une équipe opérationnelle basée à Barcelone, ce qui déterminera, contrôlera critères d’éligibilité des CSEh et coordonnera le travail avec le comité de pilotage et le conseil consultatif scientifique. La sélection des partenaires garantira la mise en place à court terme d’un registre européen géré indépendamment d’une qualité exceptionnelle, une interaction étroite avec les initiatives européennes et mondiales, l’acceptation internationale et le leadership mondial.

Maladies orphelines myéline dans la santé MYELINET

Coordinateur : Odile Bosepflug-Tanguy (Clermont-Ferrand)

L’objectif de cette action est de mieux comprendre et combattre les maladies affectant la myéline du système nerveux central comme les leucodystrophies et les maladies de la substance blanche du prématuré . Ces pathologies sont largement étudiées à travers l’Europe. Étant donné la rareté des maladies spécifiques, cependant, la masse critique nécessaire pour générer des données scientifiques exploitables fait défaut. Par conséquent, cette action sera de combiner un certain nombre de groupes de recherche européens reconnus pour une approche coordonnée pour lutter contre ces maladies. Quatre groupes de travail seront créés: 1/ biologie et génomique fonctionnelles / analyses post-génomique; 2/ biologie structurale, protéomique et l’analyse RMN pour le développement d’outils de diagnostic et de design de médicaments; 3/ prévention et nouvelles options thérapeutiques; 4/ information et communication. MYELINET favorisera l’échange médical, scientifique et technique par la création d’une base de données commune, élaborer des programmes d’enseignement, de formation et d’échange pour les étudiants, organiser des réunions et des ateliers, des débats sur les implications éthiques et sociétales; communiquer avec le public et informer les familles touchées; interagir avec des experts des maladies connexes telles que la sclérose en plaques. Un congrès international annuel couplé à une journée d’information plus générale sera organisée. Cela ouvrira la voie à un Consortium plus ambitieux pour préparer un projet européen FP7.

 

Réseau européen pour la promotion de transfert de gènes et la thérapie clinique-CLINIGENE

Coordinateur : Odile Cohen-Haguenauer (Paris)

Le domaine de la thérapie génique a mûri et les perspectives sont passionnantes et pleines d’espoir, d’autant plus que certains traitements ont été montré pour être efficaces dans la clinique. Cependant, les normes précises de qualité et de sécurité pour le transfert de gènes clinique doivent encore être définis. Dans ce contexte, la définition des méthodes optimales pour la production de systèmes de vecteurs standards ouvrirait la voie à un développement accéléré et une meilleure sécurité. Ce serait une valeur énorme pour l’industrie, les chercheurs individuels et les régulateurs.

L’objectif de cette proposition est la création d’un réseau européen pour la promotion de transfert de gènes et la thérapie clinique (CLINIGENE) intégrant la recherche multidisciplinaire et le développement de la thérapie génique ainsi que la mobilisation de toutes les parties prenantes majeures impliquées dans le développement de médicaments de thérapie génique: les universités, l’industrie, les organismes de réglementation, les cliniques et les patients. Le réseau va générer une plateforme de bases de données pour les vecteurs particuliers en ce qui concerne leur sécurité et leur efficacité pour assurer la fabrication de produits en fonction de qualité bien définie, et les normes de sécurité en vue d’accélérer les essais cliniques. Cet objectif sera atteint en compilant toutes les informations disponibles, puis test de classement et de contrôle des méthodes par comparaison et par la validation par les partenaires experts.

Le programme d’activités comprend : 1/ activites d’intégration : le partage des installations, de l’échange et de formation de haut niveau du personnel, l’e-communication et la collaboration avec l’ESGT; 2/ activités de recherche: six activités horizontales servant d’intégration vers la génération de bases de données de profils de reference/standards – AAV, γ-rétrovirus, lentivirus, adénovirus, cellules génétiquement modifiées et vecteurs non viraux – et quatre activités verticales définissant un chemin pour des protocoles cliniques optimisés-  qualité et efficacité (fabrication), sécurité ; modèles pré-cliniques et nouveaux outils d’évaluation, essais cliniques; 3/ activités de diffusion : formation de haut niveau, éducation, communication (y compris un site web avec des bases de données scientifiques et médicales) et gestion de l’information partagée et des droits à la propriété intellectuelle. Au sein d’un plan d’intégration forte, le réseau prévoit une certaine souplesse afin de s’adapter à: (i) des progres enregistrés d’une manière échelonnée et (ii) la nouveauté lors du programme de travail CLINIGENE.