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Depuis mon arrivée à Istem, il y a 2 ans, je m'intéresse à la modélisation de la Myotonie de Steinert. Il s'agit d'une affection neuromusculaire caractérisée principalement par une atrophie musculaire (ou dystrophie) associé à une myotonie, qui correspond à un retard à la décontraction musculaire après stimulation par le nerf.

C'est la plus fréquente des myopathies héréditaires de l'adulte avec une incidence de 1/7500 naissances. Cette pathologie est liée à la présence d'une répétition anormale de triplets CTG dans la région 3' non codante du gène DMPK qui code pour une protéine kinase. Cette répétition donne à l'ARN pré-messager une activité pathologique affectant la maturation des ARN messagers de nombreux autres gènes dans le noyau. Ce mécanisme expliquerait la diversité des différents types cellulaires affectés ainsi que des différents troubles cliniques observés : myotonie, cataracte, altérations du système nerveux central, troubles du rythme cardiaque, diabète insulino-résistant, etc....

 

L'objectif de mon programme de recherche est double :
1. en étudiant la différenciation des cellules hES en motoneurones, mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans cette voie de différenciation
2. développer des modèles cellulaires de certaines maladies qui affectent le motoneurone en utilisant des lignées de cellules hES porteuses de la mutation causale de cette maladie et dérivées d'embryons écartés au moment d'un diagnostic préimplantatoire. Dans un premier temps, je focalise mon travail sur la myotonie de Steinert pour laquelle on dispose au laboratoire d'une lignée de cellules hES porteuse de la mutation causale. La mytonie est un retard à la décontraction musculaire après stimulation nerveuse au cours d'un mouvement volontaire. Mon travail consiste à différencier ces cellules en motoneurones et reconstruire un système intercellulaire entre le motoneurone et le muscle. Ce système nous permettra ainsi d'identifier et de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la mauvaise communication entre ces 2 types cellulaires et qui sont responsables de la symptomatique myotonique.

 

La lignée de cellules hES porteuses de la mutation Steinert constitue un outil in vitro puissant pour entreprendre l'étude des mécanismes physiopathologiques impliqués dans cette pathologie qui restent encore mal compris à ce jour.
Ces cellules souches embryonnaires mutées présentent tout d'abord l'avantage d'être une source illimitée de matériel et de garder leurs caractéristiques inchangées au cours des passages, ce qui n'est pas le cas par exemple pour les modèles cellulaires classiques de cultures de cellules musculaires dont les capacités de prolifération diminuent au cours du temps.

Par ailleurs, on peut les différencier en théorie dans tous les types cellulaires de l'organisme. Donc dans le cadre de mon projet, il est pensable de les différencier en motoneurones et en muscle et de pouvoir ainsi reconstituer un modèle cellulaire complet mimant les defaults observés au cours de la maladie.

Parallèlement, l'utilisation de ces cellules peut nous permettre de mettre en évidence des anomalies moléculaires ou cellulaires très précocément au cours du développement et ouvrir les portes à de nouvelles approches thérapeutiques.

 

L'aboutissement de ce projet devrait conduire à l'établissement d'une liste de dysfonctionnements et d'altérations qui affectent spécifiquement la communication entre le motoneurone et le muscle dans le cadre de la myotonie de Steinert.

Nous pourrons ainsi révéler, soit les protéines impliquées dans ces altérations - ce qui nous donnera des clés quant aux mécanismes impliqués - soit des composés capables de s'opposer à leur dysfonctionnement - ce qui ouvrira la voie à une recherche thérapeutique.

A plus long terme, notre souhait est de pouvoir appliquer cette approche expérimentale à d'autres maladies affectant le motoneurone.