Maladies neurodégénératives

 

Propagation of α-Synuclein Strains within Human Reconstructed Neuronal Network

Gribaudo et al. Stem Cell Reports 2019

 

 

Offre de Post-Doctorat – Médecine régénérative et Maladie de Huntington – Inserm U861

Le laboratoire I-Stem (Inserm U861, Corbeil-Essonnes) propose un CDD pour un stage postdoctoral, dans l’équipe “Maladies Neurodégénératives” dirigé par le Dr Anselme Perrier, afin d’effectuer la validation translationnelle de greffes d’organoïdes neuraux pour le traitement de la maladie de Huntington.

 

Annonce détaillée voir plus bas

Contact Anselme Perrier (anselme.perrier@inserm.fr)

 

Equipe : (dernière mise à jour Octobre 2018)

Anselme L. Perrier : Directeur de recherche DR2 (Inserm U861, Responsable d’équipe)

 

Morgane Louessard: Post-doc (Inserm – JPND « ModelpolyQ »)

Patricia Lino: Igenieur d’étude (Inserm – ANR)

Julie Bigarreau: PhD Student UEVE (Inserm – ANR/ Labex « Revive »)

Juliette DUCHESNE DE LAMOTTE : PhD Student UEVE (Inserm CIFRE IPSEN)

D32

 

Les travaux de l’équipe sont centrés sur l’utilisation de cellules souches pluripotentes humaines (embryonnaires « hESC » ou induites « iPSC »), normales ou mutantes. L’objectif de l’équipe est de contribuer à mieux comprendre et traiter des maladies neurodégénératives d’origine génétique. Depuis sa création, l’équipe se focalise sur la maladie de Huntington dont le défaut génétique entraîne la destruction de neurones en particulier ceux du striatum. Cette maladie se caractérise par une désorganisation de certaines fonctions supérieures contrôlées par le cerveau, principalement la motricité, la cognition et certaines émotions.

Les projets de l’équipe, dédiés actuellement à cette maladie, s’articulent autour de deux grands axes :

  • la thérapie cellulaire, par l’utilisation «sécurisée», de progénies de cellules hES normales, comme substrat de thérapie cellulaire chez l’animal puis l’homme. Un premier protocole de différenciation neurale de cellules hESC a déjà été développé, permettant de produire des progéniteurs et des neurones striataux qui ont pu être greffés dans des modèles rongeur et primate de la maladie (collaboration avec CEA-Mircen Dr P Hantraye et Aron-Badin)
  • la modélisation pathologique, avec le développement et l’utilisation de progénies de cellules hES et iPS porteuses de la mutation causale de la maladie de Huntington, comme modèle cellulaire de cette pathologie. L’équipe recherche s’intéresse aux aspects « cellule-autonome » comme « non-cellule autonome » des dysfonctions liées à la présence de la mutation Huntington dans des dérivées neuro-gliaux pertinents. D
  • La recherche de médicaments, avec en particulier l’identification de composés chimiques neuroprotecteurs pour les neurones humains porteurs de la mutation Huntington en collaboration avec l’équipe HTS d’I-Stem.

Liste de publications (cliquer ici) 

Collaborations:

MIRCEN – CEA (Fontenay-aux-Roses) – CEA CNRS UMR9199

Dr. Philippe Hantraye & Dr. Romina ARON-BADIN (FP7-Repair-HD)

Dr. Ronald Melki

Dr. Emmanuel Brouillet

Dr Gilles Bonvento

CNRS UMR7102, UPMC Paris

Dr. Jean-Michel Peyrin (ERANet Neuron Microdeg)

 

CHUV, LABORATOIRE DES NEUROTHÉRAPIES CELLULAIRES ET MOLÉCULAIRES, Lausanne, (Swiss)

Dr. Nicole Deglon

 

Cardiff University, School of Biosciences

Anne Rosser et Meng Li (FP7-Repair-HD)

 

Brain Repair and Imaging in Neural Systems, Lund University, Sweden

Dr. Deniz Kirk

 

 

 

Offre de Post-Doctorat – Médecine régénérative et Maladie de Huntington – Inserm U861

 

Le laboratoire I-Stem (Inserm U861, Corbeil-Essonnes) propose un CDD pour un stage postdoctoral, dans l’équipe “Maladies Neurodégénératives” dirigé par le Dr Anselme Perrier, afin d’effectuer la validation translationnelle de greffes d’organoïdes neuraux pour le traitement de la maladie de Huntington.

Ce poste, financé par l’ANR, entre dans le cadre d’une collaboration entre 3 groupes de recherche: 1) l’équipe d’Anselme Perrier à I-Stem (U861, Corbeil-Essonnes), 2) le laboratoire de Erwan Bezard (IMN- CNRS UMR 5293, Bordeaux, France) et 3) l’équipe de Philippe Hantraye, du département MIRCen du CEA (CNRS U9199, Fontenay-aux-Roses) dans lequel toute l’expérimentation chez l’animal sera effectué.

Contexte Scientifique: La greffe de neurones matures conduit à un taux de survie médiocre en raison de leur sensibilité au détachement et de la fragilité des extensions neuritiques. Une alternative consiste à greffer des précurseurs neuronaux avec l’espoir d’une maturation appropriée in situ. Bien que cette méthode soit largement plébiscitée, elle ne permet pas un bon contrôle de l’identité neuronale et la prolifération du greffon in situ. Dans le projet « Parkington », nous proposons que la greffe d’organoïdes neuronaux de taille et de contenu cellulaire contrôlé puisse contourner cette limitation

Mission du poste : La mission consistera à comparer le potentiel thérapeutique de greffons constitués de précurseurs striataux et/ou corticaux issus cellules souches pluripotentes humaines (hPSCs) en suspension à des greffons constitués d’organoïdes neurogliaux (3D) issus de ces mêmes précurseurs dans un modèle excitotoxique de la maladie de Huntington chez le rongeur.

Compétences requises : Nous recherchons un(e) candidat(e) avec : – un doctorat en neurobiologie et une solide expérience en neurophysiologie-neurophysiopathologie –– des travaux antérieurs de chirurgie intra-cerebrale et/ou sur le comportement des rongeurs. – Une expérience en culture primaire de neurones ou de hPSCs et un Diplôme d’expérimentation animale Niveau 1 sera un plus.

Les candidat(e)s très motivé(e)s, intéressé(e)s par le domaine de la médecine régénérative sont invité(e)s à postuler. Le candidat retenu se joindra à l’équipe du Dr Anselme Perrier pour un projet collaboratif, et bénéficiera d’un excellent environnement scientifique au sein d’I-Stem et de MIRCen (Fontenay-aux-Roses).

Aspects Administratifs: Financement jusqu’à 2 ans (salaire brut en fonction de l’expérience: ~ 30 à 40 000 €/an; Salaire net: ~ 24 to 34 000 €/an). L’employeur sera l’INSERM. Début du contrat : dès que possible. Les candidats doivent envoyer un curriculum vitae, une brève description de leurs travaux de recherche et de leurs objectifs de carrière, leur liste des publications (publiées et «en préparation»), et les noms de trois références en un seul document à Anselme Perrier (anselme.perrier@inserm.fr)

Latest publication:

Propagation of α-Synuclein Strains within Human Reconstructed Neuronal Network

Simona Gribaudo,Philippe Tixador, Luc Bousset, Alexis Fenyi, Patricia Lino, Ronald Melki,
Jean-Michel Peyrin, Anselme L. Perrier

Highlights

  • Different α-Syn strains propagate within WT human iPSC-derived cortical neuronal networks
  • α-Syn strains differentially seed endogenous WT α-Syn forming LB/LN-like structures
  • Phospho-α-Syn endogenous aggregates resist degradation and accumulate in cytoplasm
  • Accumulation of phospho-α-Syn induces early neuronal dysfunctions

Summary

Reappraisal of neuropathological studies suggests that pathological hallmarks of Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease (PD) spread progressively along predictable neuronal pathways in the human brain through unknown mechanisms. Although there is much evidence supporting the prion-like propagation and amplification of α-synuclein (α-Syn) in vitro and in rodent models, whether this scenario occurs in the human brain remains to be substantiated. Here we reconstructed in microfluidic devices corticocortical neuronal networks using human induced pluripotent stem cells derived from a healthy donor. We provide unique experimental evidence that different strains of human α-Syn disseminate in “wild-type” human neuronal networks in a prion-like manner. We show that two distinct α-Syn strains we named fibrils and ribbons are transported, traffic between neurons, and trigger to different extents, in a dose- and structure-dependent manner, the progressive accumulation of PD-like pathological hallmarks. We further demonstrate that seeded aggregation of endogenous soluble α-Syn affects synaptic integrity and mitochondria morphology.
Lien:
https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(18)30526-5