Maladies neurodégénératives

Le contenu de cette rubrique en français est destiné au grand public. Pour plus d’informations sur nos thématiques de recherches, nous invitons les professionnels à se rendre sur la version anglaise de cette rubrique.

 

Equipe : (dernière mise à jour Janvier 2018)

Anselme L. Perrier : Directeur de recherche DR2 (Inserm U861, Responsable d’équipe)

 

Simona Gribaudo: Post-doc (Inserm – ANR/ Labex « Revive »)

Morgane Louessard: Post-doc (Inserm – JPND « ModelpolyQ »)

Marie Michael: Ingénieur d’étude (CECS)

Axel Maulet: Ingénieur d’étude (CECS)

Julie Bigarreau: PhD Student UEVE (Inserm – ANR/ Labex « Revive »)

Célia Joseph: Master Student (UPMC)

D32

 

Les travaux de l’équipe sont centrés sur l’utilisation de cellules souches pluripotentes humaines (embryonnaires « hESC » ou induites « iPSC »), normales ou mutantes. L’objectif de l’équipe est de contribuer à mieux comprendre et traiter des maladies neurodégénératives d’origine génétique. Depuis sa création, l’équipe se focalise sur la maladie de Huntington dont le défaut génétique entraîne la destruction de neurones en particulier ceux du striatum. Cette maladie se caractérise par une désorganisation de certaines fonctions supérieures contrôlées par le cerveau, principalement la motricité, la cognition et certaines émotions.

Les projets de l’équipe, dédiés actuellement à cette maladie, s’articulent autour de deux grands axes :

  • la thérapie cellulaire, par l’utilisation «sécurisée», de progénies de cellules hES normales, comme substrat de thérapie cellulaire chez l’animal puis l’homme. Un premier protocole de différenciation neurale de cellules hESC a déjà été développé, permettant de produire des progéniteurs et des neurones striataux qui ont pu être greffés dans des modèles rongeur et primate de la maladie (collaboration avec CEA-Mircen Dr P Hantraye et Aron-Badin)
  • la modélisation pathologique, avec le développement et l’utilisation de progénies de cellules hES et iPS porteuses de la mutation causale de la maladie de Huntington, comme modèle cellulaire de cette pathologie. L’équipe recherche s’intéresse aux aspects « cellule-autonome » comme « non-cellule autonome » des dysfonctions liées à la présence de la mutation Huntington dans des dérivées neuro-gliaux pertinents. D
  • La recherche de médicaments, avec en particulier l’identification de composés chimiques neuroprotecteurs pour les neurones humains porteurs de la mutation Huntington (Projet : Neuradis – financement SATT Idf Innov) en collaboration avec l’équipe HTS d’I-Stem.

Liste de publications (cliquer ici) 

Patent:

WO/2010/063848 (2010-06-10)

BENCHOUA, Alexandra; (FR). PERRIER, Anselme; (FR). AUBRY, Laetitia; (FR).

Method and medium for neural differentiation of pluripotent cells

 

Collaborations:

MIRCEN – CEA (Fontenay-aux-Roses) – CEA CNRS UMR9199

Dr. Philippe Hantraye & Dr. Romina ARON-BADIN (FP7-Repair-HD)

Dr. Emmanuel Brouillet

 

CNRS UMR7102, UPMC Paris

Dr. Jean-Michel Peyrin (ERANet Neuron Microdeg)

 

CNRS UMR9197, Gif-sur-Yvette, France

Dr. Ronald Melki

 

CHUV, LABORATOIRE DES NEUROTHÉRAPIES CELLULAIRES ET MOLÉCULAIRES, Lausanne, (Swiss)

Dr. Nicole Deglon

 

Cardiff University, School of Biosciences

Anne Rosser et Meng Li (FP7-Repair-HD)

 

Roslin Cells Therapy, Edinburgh, UK

(FP7-Repair-HD)

 

Brain Repair and Imaging in Neural Systems, Lund University, Sweden

Dr. Deniz Kirk

 

Latest publication:

 

[Collaboration with Pr Deglon lab, CHUV, Laussanne, Swiss]

The Self-Inactivating KamiCas9 System for the Editing of CNS Disease Genes.

Merienne N, Vachey G, de Longprez L, Meunier C, Zimmer V, Perriard G, Canales M, Mathias A, Herrgott L, Beltraminelli T, Maulet A, Dequesne T, Pythoud C, Rey M, Pellerin L, Brouillet E, Perrier AL, du Pasquier R, Déglon N.

Cell Rep. 2017 Sep 19;20(12):2980-2991. doi: 10.1016/j.celrep.2017.08.075.

The KamiCas9 self-inactivating editing system allows transient expression of the Cas9 protein and high editing efficiency of  Huntington's disease (HD)

 

Preclinical Evaluation of a Lentiviral Vector for Huntingtin Silencing.

Cambon K, Zimmer V, Martineau S, Gaillard MC, Jarrige M, Bugi A, Miniarikova J, Rey M, Hassig R, Dufour N, Auregan G, Hantraye P, Perrier AL, Déglon N.

Mol Ther Methods Clin Dev. 2017 May 11;5:259-276. doi: 10.1016/j.omtm.2017.05.001. eCollection 2017 Jun 16.

PLoS One. 2016 Feb 10;11(2):e0148680. doi: 10.1371/journal.pone.0148680. eCollection 2016.

Dominant-Negative Effects of Adult-Onset Huntingtin Mutations Alter the Division of Human Embryonic Stem Cells-Derived Neural Cells.

Lopes C1,2,3,4,5Aubert S6Bourgois-Rocha F7,8Barnat M1,2,3Rego AC4,9Déglon N10Perrier AL7,8Humbert S1,2,3.

Abstract

Mutations of the huntingtin protein (HTT) gene underlie both adult-onset and juvenile forms of Huntington's disease (HD). HTT modulates mitotic spindle orientation and cell fate in mouse cortical progenitors from the ventricular zone. Using human embryonic stem cells (hESC) characterized as carrying mutations associated with adult-onset disease during pre-implantation genetic diagnosis, we investigated the influence of human HTT and of an adult-onset HD mutation on mitotic spindle orientation in human neural stem cells (NSCs) derived from hESCs. The RNAi-mediated silencing of both HTT alleles in neural stem cells derived from hESCs disrupted spindle orientation and led to the mislocalization of dynein, the p150Glued subunit of dynactin and the large nuclear mitotic apparatus (NuMA) protein. We also investigated the effect of the adult-onset HD mutation on the role of HTT during spindle orientation in NSCs derived from HD-hESCs. By combining SNP-targeting allele-specific silencing and gain-of-function approaches, we showed that a 46-glutamine expansion in human HTT was sufficient for a dominant-negative effect on spindle orientation and changes in the distribution within the spindle pole and the cell cortex of dynein, p150Glued and NuMA in neural cells. Thus, neural derivatives of disease-specific human pluripotent stem cells constitute a relevant biological resource for exploring the impact of adult-onset HD mutations of the HTT gene on the division of neural progenitors, with potential applications in HD drug discovery targeting HTT-dynein-p150Glued complex interactions.